15

Лазерная фотодинамическая терапия актинического кератоза

Цель: Оценить безопасность и эффективность длинноимпульсного импульсного лазера на красителе (LP PDL) (595 нм) с фотодинамической терапией (PDT) для лечения актинического кератоза (AK).

Дизайн: Проспективное контролируемое исследование с 10-дневным и 2-, 4-, 6- и 8-месячным периодом наблюдения.

Пациенты: Волонтерская выборка из 41 пациента (возраст 35-91 год; типы кожи I-III) с АК.

Вмешательство. Однократное лечение с применением местного 20% 5-аминолевулиновой кислоты в течение 3 часов или от 14 до 18 часов с последующим облучением LP PDL при 595 нм. Контрольные группы получали только облучение LP PDL.

Основные показатели результатов. Оценка безопасности, время лечения и восстановления, а также оценка эффективности, включая средний процент очищенных поражений у пациента и распределение пациентов по проценту очищенных поражений для различных анатомических участков.

Результаты. Мы наблюдали от отсутствия до легкой боли; эритема от легкой до умеренной; нет пурпуры, корок или рубцов; время лечения 1 очаг в секунду; и разрешение эритемы от 7 до 14 дней. Средний (доверительный интервал 95%) процент поражений головы (2620 очагов), исчезнувших после 1 процедуры, составил 99, 47% (99, 44% -99, 50%) через 10 дней, 98, 19% (98, 15% -98, 23%) через 2 месяца, 92, 94% (92, 73% -93, 14%) через 4 месяца, 91, 65% (91, 15% -92, 15%) через 6 месяцев и 90, 32% (78, 10% -100%) через 8 месяцев. Для конечностей (949 очагов) они составили 83, 1% (81, 4–84, 9%) через 10 дней, 75, 5% (73, 4–77, 6) через 2 месяца, 70, 9% (68, 9–72, 8%) через 4 месяца, 92, 0% (84, 0%). % -100%) через 6 месяцев и 100% через 8 месяцев. Для туловища (53 поражения) это было 85% (74% -100%) через 10 дней, 85% (74% -100%) и 65% (50% -80%) через 4 месяца. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности между 3-часовым и 14-18-часовым временем инкубации. В контрольной группе, получавшей только лазер, уменьшения поражений не наблюдалось. Среди 31 пациента с поражением головы 28 (90%) через 10 дней, 19 (70%) через 2 месяца, 9 (47%) через 4 месяца, 5 (42%) через 6 месяцев и 5 (56%) через 6 месяцев и 8 месяцев были полностью (100%) очищены после однократного лечения. Образцы биопсии кожи неответливых поражений продемонстрировали высокий уровень плоскоклеточного рака и других новообразований, не связанных с АК.

Выводы: Лечение АК с использованием LP PDL (595 нм) при непурпурных параметрах после местного применения 5-аминолевулиновой кислоты является безопасным и эффективным. Преимущества могут включать минимальный дискомфорт, быстрое инкубационное лечение и время восстановления, отличный косметический вид после лечения, высокую эффективность в отношении поражений головы и практическую применимость к большим поверхностям тела.

Актинические кератозы (АК) - кожные новообразования, распространенные у 40-60% белых людей старше 40 лет и 80% белых старше 60 лет, которые приводят к плоскоклеточной карциноме (ПКР) с частотой до 10-20%. % за десятилетие. Существует множество методов лечения АК; тем не менее, врачи и пациенты сообщают о неудовлетворенности этими методами. Первая категория терапии АК является абляционной, включая такие методы, как выскабливание, электродесикация и криотерапия. Недостатки этого подхода включают гипопигментацию, рубцевание и ограничение обрабатываемой площади поверхности тела (ППТ ). Химический пилинг средней глубины также может быть включен в эту категорию, но может иметь значительные осложнения, включая ранение после лечения и длительную эритему. Вторая категория методов лечения АК - это местная химиотерапия, прототипом которой является местный фторурацил с недавними добавлениями местного имиквимода и диклофенака. Недостатки этого подхода включают в себя необходимость строгого соблюдения пациентом режима лечения (например, его необходимо наносить дважды в день в течение нескольких недель), выраженную эритему и образование корок, длительный период восстановления и высокую частоту неудач лечения из-за несоблюдения режима лечения. Импульсное дозирование фторурацила крем, в котором лекарство применяется 1 или 2 раза в неделю в течение нескольких месяцев, использовался для уменьшения побочных эффектов; однако частота излечения может быть ниже. Третья категория терапии АК - фотодинамическая терапия (ФДТ). Это лечение включает нанесение местного раствора 5-аминолевулиновой кислоты (5-ALA) на период инкубации от 14 до 18 часов с последующим облучением низкоэнергетическим некогерентным источником синего света. Недавно в Европе был одобрен другой фотосенсибилизатор для местного применения, метиламинолевулинат, для использования с красным светом при лечении АК и базальноклеточной карциномы. Недостатки ФДТ с некогерентным светом включают боль в течение длительного периода освещения, который длится примерно 16 минут, а также покраснение и образование корок после лечения, которые могут сохраняться в течение нескольких недель.

Целью этого исследования было продвижение ФДТ с целью уменьшения боли, более быстрого лечения и восстановления, а также улучшения косметического состояния после лечения. Для достижения этих целей мы исследовали, будут ли эффективными другие источники света. Спектр поглощения протопорфирина IX, продукта превращения 5-ALA, ответственного за фотодинамические реакции, имеет пик в диапазоне 585 нм. В предыдущем исследовании 585-нм длинноимпульсный импульсный лазер на красителе (LP PDL) использовалась для лечения AK после местного применения 5-ALA с хорошей эффективностью, но с косметически неприемлемой пурпурой. Поэтому был предложен альтернативный источник света для PDT. Этот лазер обладает преимуществами переменной ширины импульса от 1, 5 до 40 миллисекунд (мс) в непурпурном диапазоне, большого размера пятна, устройства динамического охлаждения для уменьшения боли и короткого времени лечения, работающего на частоте 1 Гц. Учитывая эти преимущества, LP PDL оценивали в сочетании с PDT с использованием местной 20% 5-ALA при лечении AK.

Методы и материалы

Сорок один взрослый (16 женщин и 25 мужчин; средний возраст 70 [35-91] лет; фототипы кожи I-III) с АК, определяемыми как эритематозный гиперкератоз, шелушащиеся пятна, папулы или бляшки на голове, конечностях были зарегистрированы. Устное и письменное информированное согласие относительно потенциальных преимуществ и рисков процедуры было получено от каждого субъекта. Субъекты были проинформированы о том, что лечение является частью протокола и что комбинация местного раствора 5-аминолевулиновой кислоты с LP PDL еще не была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), хотя они одобрили оба для использования независимо. Были получены подсчеты очагов поражения и фотографии до лечения. Перед лечением и после лечения у 3 пациентов были взяты 3-миллиметровые образцы пункционной биопсии. Актуальный 20% раствор 5-ALA гидрохлорида наносили на очаги поражения, как подробно указано на вкладыше к упаковке, на время инкубации 3 часа с окклюзией неадгезивной марлей или от 14 до 18 часов без окклюзии. Первоначально пациенты получали от 14 до 18 часов инкубации, как описано во вкладыше к упаковке; впоследствии пациенты были рандомизированы для инкубации в течение 3 или 14–18 часов. В случаях, когда присутствовали многочисленные поражения, раствор наносили на всю анатомическую область. Хирургический смазочный гель наносили на гиперкератотические поражения перед лазерным лечением. После тест-патча на ладонной части предплечья для оценки пурпуры каждое поражение затем облучали от 1 до 4 неперекрывающихся импульсов LP PDL на длине волны 595 нм (V-луч) при плотности энергии от 4 до 7, 5 Дж / см2, длительность импульса составляла 10 мс, размер пятна 10 мм, с нанесением криогенного спрея 30 мс с последующей задержкой 30 мс перед каждым лазерным импульсом.

Оценка боли пациентом и исследователем регистрировалась по 4-балльной шкале боли (0 = нет, 1 = слабая, 2 = легкая, 3 = умеренная и 4 = сильная). Побочные эффекты, включая покалывание, жжение, эритему, пурпуру, образование пузырей или образование корок, регистрировались по оценочным шкалам пациента и исследователя (0–4, как указано выше). Регистрировали время до заживления без остаточной эритемы. Пациенты наблюдались через 10 дней и 2, 4, 6 и 8 месяцев для подсчета очагов поражения, пункционной биопсии 3 мм и фотографий. По возможности отслеживали отдельные поражения с помощью ориентиров и фотографий; однако в большинстве случаев подсчитывалось количество поражений, присутствующих на исходном уровне и в каждом интервале последующего наблюдения. После лечения была проведена биопсия кожи с остаточными поражениями. Пять пациентов были включены в контрольную группу и получали только лечение LP PDL с параметрами, указанными выше. Контрольные субъекты были последовательно набраны нерандомизированным образом, и было получено информированное согласие. Контрольные субъекты получали лечение АК после 1-месячного периода наблюдения.

Полученные результаты

Общее количество поражений, обработанных в экспериментальной группе (n = 36), составило 3622, со средним значением (диапазон) 98 (1-300) на пациента. Анатомические участки включали голову (2620 повреждений), конечности (949 повреждений) и туловище (53 поражения). Образцы биопсии кожи до лечения от 3 пациентов с репрезентативными поражениями показали отличительные гистологические данные АК. Среди 5 пациентов контрольной группы общее количество поражений составило 528 (453 на голове и 75 на конечностях).

Оценки безопасности показали, что покалывание / жжение после применения 5-ALA было оценено как 0 (нет) у 11 пациентов (31%), 1 (легкое) у 19 пациентов (53%), 2 (легкое) у 3 пациентов (8%). и 3 (умеренная) у 2 пациентов (6%). Боль во время лазерного лечения была оценена как 0 у 18 пациентов (50%), у 1 из 13 пациентов (36%), у 2 из 3 пациентов (8%) и 3 из 1 пациента (3%). Эритема после применения 5-ALA оценивалась как 1 у 20 пациентов (56%), 2 у 13 пациентов (36%) и 3 у 3 пациентов (8%). После лазерного облучения значительного увеличения эритемы не наблюдалось. Сильное (4 балла) покалывание / жжение, боль и эритема возникли у 1 пациента (3%), который после 14-18-часового применения 5-ALA случайно подвергся воздействию яркого солнечного света в течение нескольких часов перед лазерной терапией. Ни у одного пациента не было пурпуры, корок или рубцов. Время лечения составляло до 60 очагов в минуту (при 1 Гц) и 5 ​​или менее минут у всех пациентов. Легкая или умеренная эритема полностью исчезла через 5-10 дней у всех пациентов. В контрольной группе, в которой использовался только лазер, боль была оценена от 0 до 1, а эритема - от 1 до 3, которые прошли в течение 1 дня.

Эритематозные, кератотические папулы и пятна были отмечены на исходном уровне. После местного нанесения 5-ALA наблюдалась эритема от легкой до умеренной, которая не увеличивалась значительно после лазерной обработки. При 10-дневном, 2-месячном и 4-месячном наблюдении большинство АК головного мозга оставались чистыми.

Эффективность лечения АК чаще всего оценивается как количество и процент очищенных АК. Средний процент поражений пациента, очищенных по участку в назначенное время, стратифицированный в соответствии с анатомическим участком. Сравнивали безопасность и эффективность лечения после 3-часового и 14-18-часового времени нанесения. и оказался похожим. Разница (95% доверительный интервал) в среднем проценте поражений пациента, очищенных в 3-часовой и 14-18-часовой группах.

Среди 5 пациентов в контрольной группе, получавшей только лазер, не наблюдалось уменьшения количества поражений при 10-дневном и 1-месячном наблюдении. Исходное количество поражений в этой группе составило 528, при среднем значении для пациента 106. Через 1 месяц наблюдения это число составило 530 очагов, при среднем значении для пациента 106.

Результаты биопсии кожи до лечения, проведенной у 3 пациентов, продемонстрировали АК, а результаты биопсии после лечения очищенных участков поражения продемонстрировали нормальную кожу. Поражения, которые не реагировали или рецидивировали в течение периода наблюдения, были классифицированы как неэффективные лечения. Биопсия кожи была выполнена на 30 таких поражениях у 8 пациентов. Эти поражения имели тенденцию быть больше (> 2 мм), толще или более кератотическими. Гистопатологические результаты были следующими: 11 SCC, 8 AK или гиперпластическая AK, 1 базальноклеточная карцинома, 1 бородавка, 1 кератоз, похожий на плоский лишай, 1 себорейный кератоз и 1 атипичная фиброксантома. Хотя эта подгруппа не может быть репрезентативной для всей группы неудач лечения, 16 (67%) были новообразованиями без АК (11 [69%] из них были ПКР), а остальные 8 (33%) были АК или гиперпластической АК.

Обсуждение исследования

Это новое достижение в лазерно-опосредованной PDT с использованием LP PDL, по-видимому, является безопасным, эффективным и практичным лечением для пациентов с несколькими АК. Недостатки абляционных методов лечения включают в себя риски гипопигментации и рубцевания, а также ограничение количества поражений и степени BSA, которые можно реально лечить. Недостатки местных средств заключаются в необходимости высокой приверженности пациента, ежедневного применения в течение нескольких недель, отмечены эритема и образование корок, длительный период восстановления и высокая частота неудач лечения. Этот подход не переносится пациентами, которые активно работают на рабочем месте, или пожилыми пациентами. Недостатками ФДТ с синим светом являются умеренный дискомфорт, длительный период лечения, покраснение и образование корок после лечения, а также длительное время восстановления. Напротив, лазерная ФДТ может обеспечить преимущества минимального дискомфорта, быстрого лечения большого количества поражений и большие площади поверхности, быстрое время восстановления, улучшенный косметический вид после лечения, а также меньший риск гипопигментации и рубцевания. Хотя небольшое количество поражений легко и эффективно лечится с помощью криотерапии, лазерная ФДТ представляет собой практический подход к лечению большого количества поражений и больших ППТ, таких как вся голова (9% ППТ), конечности (18% ППТ) или туловище (36% BSA). Можно воздействовать на несколько поражений с помощью нескольких импульсов и целую анатомическую область, такую ​​как голова или конечности, менее чем за 5 минут. Напротив, ФДТ с синим светом потребует переворачивания пациента, чтобы обнажить разные участки, что во многих случаях занимает более 30 минут или больше. Кроме того, представленные здесь данные демонстрируют, что короткое время инкубации с 5-ALA, составляющее 3 часа, в сочетании с LP PDL так же эффективно, как и время инкубации от 14 до 18 часов для очистки AK, что еще больше сокращает общее время лечения.

Несколько лазеров использовались вместе с PDT для лечения рака кожи. К ним относятся лазер на парах золота (628 нм), лазеры на красителях с накачкой парами меди, а также лазеры на ионах Nd: YAG и аргона с излучением на длине волны 630 нм. Они использовались с местным 20% 5-ALA для лечения поверхностной и узловой базальноклеточной карциномы, болезни Боуэна, АК, бородавки обыкновенной, остроконечной кондиломы и кератоакантомы. Лазерное лечение АК с ФДТ проводилось с аргоновой накачкой (630 нм) и LP PDL (585 нм), с уровнем клиренса 84% при контрольном наблюдении через 24-36 месяцев и 79% при контрольном обследовании через 1 месяц соответственно. Недостатки этих лазеров системы включают рубцевание по отношению к аргоновому лазеру и пурпуру по отношению к LP PDL (585 нм) (склеролаза).

Обоснование использования LP PDL в качестве источника света для PDT основано на спектре поглощения фотосенсибилизатора и особенностях лазера с переменной шириной импульса, устройством динамического охлаждения и высокой скоростью работы. Как указывалось ранее, пик около 585 нм присутствует в спектре поглощения протопорфирина IX, который является продуктом превращения 5-ALA, ответственного за фотодинамические реакции. Переменная ширина импульса LP PDL от 1,5 до 40 длительности импульса-мс позволяет избежать косметически непривлекательного побочного эффекта пурпуры при использовании в непурпурном диапазоне от 6 до 40 мс. Ранее было показано, что устройство динамического охлаждения, которое включает распыление жидкого криогена перед лазерным импульсом, резко снижает боль при лечении PDL. Минимальный дискомфорт при использовании LP PDL с использованием устройства динамического охлаждения в настоящем исследовании дает важное преимущество перед синим светом для ФДТ, что связано со значительным дискомфортом при длительном периоде освещения. Скорость работы LP PDL при 1 Гц позволяет быстро лечить поражения со скоростью до 60 в секунду; Обработка всей кожи головы и лица проводилась менее чем за 5 минут. Это дополнительное преимущество во времени лечения по сравнению со всеми другими методами. Потенциальные ограничения этого подхода связаны в основном с ограничениями ФДТ в целом, такими как фототоксические реакции, ее ограниченное использование участками с низкой густотой волос и избегание периорбитальной области.

Показатели эффективности лазерно-опосредованной ФДТ были высокими в отношении поражений головы и сопоставимы с другими методами лечения АК. Несмотря на то, что частота излечения от криохирургии часто упоминалась как 98%, это было ретроспективное исследование, в котором отсутствовал количественный анализ. Опубликованные исследования с использованием местного фторурацила для лечения АК датируются несколькими десятилетиями, являются анекдотическими, не содержат показателей эффективности и сообщают о частоте рецидивов приблизительно от 25% до 50% в течение периода наблюдения от 24 до 36 месяцев, со скоростью выведения 86 %. В опубликованном исследовании ФДТ с синим светом, в котором изучались 36 пациентов, уровень эффективности для процента АК головного мозга, очищенных после однократного лечения, составил 66% через 8 недель. Напротив, Уровень эффективности для пациентов средний процент головных АК, полностью исчезнувших после однократного лечения LP PDL-опосредованной ФДТ в нашем исследовании 36 пациентов, составил 99,47%, 98,19%, 92,94%, 91,65% и 90,32% через 10 дней и 2, 4 , 6 и 8 месяцев соответственно.

АК конечностей в целом менее поддаются лечению. Исследования местного применения фторурацила для лечения АК показывают, что конечности требуют 8 недель применения дважды в день по сравнению с 2-4 неделями на лице. В одном предыдущем отчете сравнивалась ФДТ с некогерентным красным светом (580-740 нм) и местное применение фторурацила при лечении АК конечностей показало среднее уменьшение площади поражения на 73% при ФДТ и на 70% при применении фторурацила через 6 месяцев наблюдения. Ни у одного пациента не наблюдалось полного исчезновения АК при любом лечении. В настоящем исследовании ФДТ, опосредованная LP PDL, при лечении АК конечностей привела к тому, что средний процент клиренса поражений у пациентов составил 83,1%, 75,5% и 70,9%, а процент клиренсов поражений составил 75,2%, 68,8% и 65,2% при 10-дневном, 2-месячном и 4-месячном наблюдении соответственно. Полное устранение АК конечностей с помощью LP PDL-опосредованной ФДТ было достигнуто в 60%, 40% и 17% при 10-дневных, 2-месячных и 4-месячных интервалах, соответственно. Эти предварительные данные предполагают улучшенное очищение АК конечностей при ФДТ, опосредованной LP PDL, что отчасти может быть связано с большим проникновением длины волны 595 нм по сравнению с синим светом в диапазоне 417 ± 5 нм.

Представленные здесь показатели эффективности, вероятно, будут ниже истинной эффективности по следующим причинам: во-первых, 7 пациентов, включенных в исследование, не прошли предшествующее лечение криотерапией и местным фторурацилом. Во-вторых, представленные цифры в значительной степени представляют собой сравнение количества поражений, присутствующих при последующем наблюдении, по сравнению с исходным уровнем, и со временем могут появиться новые поражения. Наконец, поражения, при которых лечение ФДТ, опосредованного LP PDL, не помогло, во многих случаях были SCC или другими новообразованиями. Среди 24 не отвечающих на лечение поражений, проанализированных гистопатологически, 67% были новообразованиями, не связанными с АК, и большинство из них (69%) были SCC. Обнаружение 11 SCC среди не ответивших на лечение 3622 поражений предполагает точную оценку перед лечением и поддерживает теорию биологического континуума AK и SCC. Был сделан вывод, что «невозможно отличить актинический кератоз от плоскоклеточного рака». Неответчики имели тенденцию быть более крупными и более кератотическими, а результаты биопсии указывают на некоторую недооценку истинной эффективности очистки от АК. Этот подход может быть полезен для различения АК и рака кожи у пациентов с многочисленными и сливными кожными поражениями. В свете этих данных мы рекомендуем выполнять биопсию при неответливых очагах поражения, больших (> 5 мм) и гиперкератотических.

Выводы

Лазерная ФДТ для лечения АК с использованием LP PDL (595 нм) при непурпурных параметрах после местного нанесения 5-ALA с коротким (3 часа) или длительным (14-18 часов) временем инкубации является безопасным и эффективным и может предоставлять множество преимуществ. К ним относятся минимальный дискомфорт, быстрое лечение и время восстановления, отличный косметический эффект после лечения, высокая эффективность в отношении поражений головы и практическая применимость к большому ППТ. В нашем центре проводится рандомизированное двойное слепое исследование, контролируемое носителем и LP PDL, с целью дальнейшего изучения опосредованной лазером PDT в лечении AK, морщин и фотоповреждений.